Studio computazionale di complessi di intercalazione al buio DNA-psoraleni

Raffaella Boggia1, Ottaviano Incani2, Luisa Mosti3

1Dipartimento di Chimica e Tecnologie Farmaceutiche ed Alimentari, Via Brigata Salerno s/n, I-16147 Genova;

2Tecnofarmaci S.C.p.A., Laboratorio di Chimica Computazionale, Via del Mare 87, I-00040 Pomezia (Roma);

3Dipartimento di Scienze Farmaceutiche, Viale Benedetto XV 3, I-16132 Genova.

 

Gli psoraleni sono fotochemioterapici che agiscono previa attivazione con luce UV-A e trovano applicazione nella cura di malattie cutanee caratterizzate da iperproliferazione cellulare, nel trattamento di linfomi e di patologie autoimmuni. L'effetto antiproliferativo degli psoraleni è legato alla loro capacità di intercalare fra una coppia di basi pirimidiniche della doppia elica del DNA e successivamente, per intervento della luce UV-A, di fotoindurre legami mono- o bi-funzionali. Utilizzando la struttura sperimentale del mono-addotto al nucleo furanico del 4'-(idrossimetil)-4,5',8-trimetilpsoralene con l'oligonucleotide d(GCGTACGC)2 [1], è stata messa a punto una procedura computazionale per studiare i complessi di intercalazione al buio tra l'oligonucleotide sopracitato e gli psoraleni, paragonando i risultati ottenuti dalla simulazione al computer con i dati sperimentali disponibili e testando, in prima istanza, la procedura su un'altra furocumarina lineare già nota in letteratura [2]. I ligandi sono stati previamente studiati mediante tecniche ab initio, allo scopo di ottimizzarne la geometria e di calcolarne le cariche atomiche. Quindi, sono stati sottoposti ad una procedura di docking con l'octanucleotide d(GCGTACGC)2 sfruttando tecniche di dinamica e meccanica molecolare [3]. Dal momento che la formazione dei complessi non covalenti influenza notevolmente le successive fasi alla luce, questo lavoro di ricerca ha come obiettivo finale quello di fornire un utile strumento per lo studio dell'intero processo di ricognizione molecolare DNA-psoraleni. A tal fine si sta ottimizzando il modello molecolare al buio sia introducendo all'interno della simulazione il solvente, sia allargando il set molecolare di convalida ad altre furocumarine lineari.

 

[1] P.H. Spielmann, T.J. Dwyer, J.E. Hearst, D.E. Wemmer, Solution structures of psoralen monoadducted and cross-linked DNA oligomers by NMR spectroscopy and restrained molecular dynamics, Biochemistry, 34 (1995) 12937-12953.

[2] O. Gia, A. Anselmo, A. Pozzan, C. Antonello, S. Marciani Magno, E. Uriarte, Some new methyl-8methoxypsoralens: synthesis, photobinding to DNA, photobiological properties and molecular modelling, Il Farmaco, 52 (1997) 389-397.

[3] R. Boggia, M. Fanciullo, L. Finzi, O. Incani, L. Mosti., DNA-Psoralens molecular recognition using molecular dynamics, Il Farmaco, in press (1999).